Доктор Гил Левковиц и его команда из отдела молекулярной клеточной биологии теперь обнаружили новый тип переключателя ВКЛЮЧЕНИЯ-выключения в мозге для регулирования выработки основного биохимического сигнала от мозга, который стимулирует выделение кортизола в организме. Это открытие, недавно опубликованное в журнале Neuron, может иметь отношение к исследованию ряда неврологических расстройств, связанных со стрессом.

Этот сигнал представляет собой кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH). CRH производится и хранится в специальных нейронах гипоталамуса. В этой небольшой области мозга ощущается опасность, обрабатывается информация и отправляются приказы перейти в режим реагирования на стресс. Как только нейроны, содержащие CRH, исчерпали свой запас гормона, они уже получают указание производить больше.

Исследование рыбок данио было проведено в лаборатории Левковица под руководством доктора Лиат Амир-Зильберштейн вместе с докторами Жанной Блехман, Адрианой Реувени и Натальей Бородовски, а также Мааян Тахор. Команда обнаружила, что белок под названием Otp участвует в нескольких стадиях выработки CRH. Помимо прямой активации генов, кодирующих CRH, он также регулирует выработку двух различных рецепторов на поверхности нейронов для приема и передачи сигналов выработки CRH - по сути, переключателей ВКЛЮЧЕНИЯ и ВЫКЛЮЧЕНИЯ.

Команда обнаружила, что оба рецептора кодируются в одном гене. Чтобы получить два рецептора по цене одного, Otp регулирует процесс редактирования генов, известный как альтернативный сплайсинг, при котором некоторые элементы в последовательности, закодированной в гене, могут быть "вырезаны и вставлены", чтобы составить слегка отличающиеся "предложения". В этом случае он генерирует два варианта рецептора, называемого PAC1: короткая версия производит рецептор ВКЛЮЧЕНИЯ; длинная версия, содержащая дополнительную последовательность, кодирует рецептор ВЫКЛЮЧЕНИЯ. Исследователи обнаружили, что по мере того, как угроза миновала и запас CRH был пополнен, соотношение между двумя типами рецепторов PAC1 на поверхности нейронов постепенно менялось с большего на в основном ВЫКЛЮЧЕННОЕ. В сотрудничестве с докторами Лор Балли-Куиф и Уильямом Нортоном из Института нейробиологии Альфреда Фессара при Национальном центре научных исследований (CNRS) во Франции исследователи показали, что блокирование выработки длинного варианта рецептора вызывает тревожное поведение, подобное поведению рыбок данио.

Совместно с докторами Дж. Алон Чен и Ехезкель Штайнберг из отделения нейробиологии, команда Левковица, обнаружили такой же переключатель с альтернативным сращиванием у мышей. Это сохранение механизма в ходе эволюции рыб и мышей подразумевает, что аналогичные средства включения и выключения выработки CRH существуют в человеческом мозге.

Неисправные механизмы переключения могут играть роль в ряде расстройств, связанных со стрессом. Действие рецептора PAC1 недавно было связано с посттравматическим стрессовым расстройством, а также с шизофренией и депрессией. Сбои в альтернативном сращивании также были связаны с эпилепсией, умственной отсталостью, биполярным расстройством и аутизмом.