Раскрыв сеть генов, регулируемых важнейшей молекулой, участвующей в раке, называемой mTOR, которая контролирует выработку белка внутри клеток, исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) обнаружили, что белковый "главный регулятор" выходит из строя, что приводит к метастазированию, смертельной стадии рака.

Их работа также указывает на то, почему прошлые лекарства, нацеленные на mTOR, потерпели неудачу в клинических испытаниях, и предполагает, что новый класс лекарств, которые сейчас проходят испытания, может быть более эффективным для смертельной формы рака предстательной железы, от которой в настоящее время нет лекарства.

Описанный на этой неделе в журнале Nature белок mTOR является "главным регулятором" синтеза белка в организме человека. Это помогает нормальным клеткам воспринимать питательные вещества и контролировать рост клеток и метаболизм.

"Многие виды рака у человека демонстрируют гиперактивацию этого пути", - сказал Давиде Руджеро, доктор философии, адъюнкт-профессор урологии и член Семейного комплексного онкологического центра Хелен Диллер и Трансляционной инициативы по множественной миеломе в UCSF. "До сих пор мы не знали, как гиперактивный mTOR нарушает синтез определенных белков, приводя к смертельному раку".

В организме человека mTOR является молекулярным сенсором, который помогает клеткам реагировать на благоприятные или неблагоприятные условия. В обычных условиях он действует как главный регулятор генов, которые побуждают клетки к росту и делению. Во времена дефицита, когда кто-то, например, голодает, mTOR отключает большую часть механизмов, которые производят белки, чтобы организм мог экономить энергию.

При раке этот тщательный баланс теряется. Белок-мошенник mTOR выходит из строя и сигнализирует опухолевым клеткам становиться больше, делиться, подвергаться метастазированию и вторгаться в новые, здоровые ткани. Метастазирование является основной причиной смерти больных раком.

"Сейчас мы обнаруживаем, что во время образования опухоли mTOR приводит к метастазированию, изменяя синтез определенной группы белков, которые заставляют раковые клетки двигаться и вторгаться в нормальные органы", - сказал Руджеро.

В своем исследовании Руджеро и его коллеги определили игроков, которые инструктируют или выполняют решения, принятые mTOR, и они обнаружили, как mTOR дерегулирует одну из самых последних стадий экспрессии генов - непосредственно перед тем, как они будут переведены в белки большими молекулярными машинами, известными как рибосомы.

Они использовали метод, называемый профилированием рибосом, впервые предложенный профессорами Калифорнийского университета Джонатаном С. Вайсманом и Николасом Т. Инголия из Научного института Карнеги, также авторы статьи. Этот метод в основном позволяет исследователям собирать миллионы рибосом внутри клеток и определять, какие гены они превращают в белки.

Лекарство и его цель

Поскольку он играет такую важную роль в биологии рака, mTOR также является активной мишенью для разработки лекарств. Несколько соединений, которые блокируют этот белок, включая препарат рапамицин, уже прошли клинические испытания в качестве отдельных средств для лечения различных форм рака, таких как рак предстательной железы, - без особого успеха.

Новое исследование показывает, почему лекарства, такие как рапамицин, потерпели неудачу. Проблема, по словам Руджеро, в том, что они блокируют mTOR, но не полностью. Однако новые лекарства более полно блокируют mTOR.

Разница сродни тому, как если бы дверь была закрыта куском скотча, а не запиралась и выламывала ключ из замка, чтобы никто не мог ее снова открыть.

Когда такие препараты, как рапамицин, не могут полностью остановить работу mTOR, они позволяют ему продолжать подталкивать раковую клетку к злокачественности. Некоторые новые соединения, которые блокируют mTOR, делают это более полно, и команда во главе с Руджеро показала в доклинических экспериментах, что это эффективно сдерживает раковые клетки.

В частности, они протестировали экспериментальный препарат под названием INK128, полученный из соединения, обнаруженного в лаборатории Калифорнийского университета Кевана Шоката, медицинского исследователя Говарда Хьюза, профессора и заведующего кафедрой клеточной и молекулярной фармакологии и другого автора статьи. В настоящее время это соединение проходит клинические испытания для лечения различных видов рака и разрабатывается командой под руководством Кристиана Роммеля в Ла-Хойя, Калифорния. компания Intellikine, Inc., дом некоторых соавторов рукописи Nature.

В своем исследовании Руджеро и его коллеги показали, что у мышиной модели рака предстательной железы человека, обработанной INK128, не было метастазирования. Они также показали, что новый препарат оказывает сильное терапевтическое воздействие на клетки рака предстательной железы человека.

"Хотя эксперименты были в основном сосредоточены на раке предстательной железы, мы считаем, что эта работа широко применима ко многим типам опухолей, потому что mTOR является критическим регулятором очень многих видов рака", - сказал первый автор Эндрю Се, доктор медицинских наук, клинический онколог из медицинского департамента Калифорнийского университета, отделения гематологии / онкологии и старший сотрудник лаборатории Руджеро. "Например, клиницисты Джефф Вулф и Том Мартин сейчас тестируют INK128 здесь, в Калифорнийском университете, у пациентов с множественной миеломой", - сказал Руджеро.

Исследование также показало, что INK128 работает лучше, также сдерживая аномальный синтез белка, когда mTOR гиперактивен. "Дерегулирование синтеза белка в настоящее время становится отличительной чертой рака, и мы очень рады возможности нацелиться на аппарат аберрантного синтеза белка при многих видах рака", - сказал Руджеро.