Около 90 процентов людей в какой-то момент своей жизни подвергаются воздействию вируса Эпштейна-Барра (EBV). Несмотря на то, что он быстро выводится из организма, вирус может годами незаметно сохраняться в небольшом количестве инфицированных В-клеток. По словам исследователей из Детской больницы Бостона и Института иммунных заболеваний (IDI), иммунная система подавляет вирус, наблюдая за одним вирусным белком под названием LMP1, знание, которое уже помогло предложить два новых метода лечения рака, вызванного ВЭБ, наблюдаемого у некоторых пациентов с ослабленным иммунитетом.

Исследовательская группа, возглавляемая Клаусом Раджевкси, доктором медицинских наук, и Баочун Чжаном, доктором медицинских наук, из Программы клеточной и молекулярной медицины в Детской больнице Бостона и IDI, сообщила о своих результатах онлайн на этой неделе в журнале Cell.

В то время как Т-клетки иммунной системы быстро очищают большинство В-клеток, инфицированных EBV, примерно одна из миллиона инфицированных клеток избегает разрушения. В этих клетках вирус переходит в латентную фазу, контролируемую бдительным оком так называемых Т-клеток памяти. Эта непростая взаимосвязь обычно сохраняется до конца жизни человека, если только что-то - например, заражение ВИЧ или использование препаратов против отторжения после трансплантации - не подавляет иммунную систему и не нарушает надзор. Затем вирус может пробудиться и вызвать развитие В-клеточного рака, такого как СПИД-ассоциированная В-клеточная лимфома и посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание.

Чтобы лучше понять, как иммунная система следит за своим состоянием и как вирус превращает клетки в раковые, Раевский и его команда создали модель, имитирующую латентную инфекцию EBV, с помощью инженерных мышей, чьи В-клетки содержали индуцируемую версию вирусного LMP1. Исследователям давно известно, что ВЭБ необходим LMP1 для превращения В-клеток в раковые, но моделирование этой взаимосвязи in vivo оказалось сложной задачей.

"Ранее мы пытались разработать животную модель трансформации LMP1 В-клеток, - сказал Раевский, который недавно перешел в Центр молекулярной медицины Макса Дельбрюка в Германии, - но нам никогда не удавалось заставить мышей в наших моделях фактически производить какие-либо зрелые В-клетки. Иммунный ответ против В-клеток, продуцирующих LMP1, был настолько сильным, что клетки были уничтожены очень рано ".

Их прорыв произошел, когда Чжан и его коллеги изменили модель, чтобы в ней отсутствовали Т-клетки. "Мыши изначально были в порядке, но в течение двух-трех месяцев умерли от агрессивных В-клеточных лимфом", - сказал Раевский. "Профиль очень точно имитировал то, что мы видим у пациентов с лимфомой с подавленным иммунитетом". В дополнительных экспериментах с оригинальной моделью Раевского команда уничтожила Т-клетки мышей, прежде чем активировать вирусный белок в В-клетках, что вызвало аналогичное, но еще более быстрое смертельное заболевание.

Команда также сделала несколько наблюдений с возможным клиническим применением. Во-первых, они отметили, что в мышиной модели В-клетки, продуцирующие LMP1, были атакованы специфическим типом Т-клеток, называемых CD4 + Т-клетками. "Пациентов с трансплантацией, у которых развиваются В-клеточные лимфомы, потому что их иммунитет подавляется их препаратами против отторжения, часто лечат Т-клетками, которые несут маркер CD8", - отметил Раевский. "Эти результаты свидетельствуют в пользу того, чтобы также рассматривать CD4 + Т-клетки для лечения".

Во-вторых, они обнаружили, что опухоли у мышей, продуцирующих LMP1, часто являются мишенями, распознаваемыми другим типом иммунных клеток, называемых естественными киллерами (NK). клетка. Видя возможность, Раевский работал с иммунологом-онкологом Гленном Драноффом, доктором медицинских наук, и коллегами из Института рака Дана-Фарбер, чтобы протестировать потенциальный терапевтический агент, который использует часть рецептора, активирующего NK-клетки, называемую NKG2D, соединенную со стимулирующей Fc-частью антитела, комбинацией, способной активировать и направлять иммунную атакупротив опухолевых клеток. В модели трансплантации лимфом, вызванных LMP1, слияние NKG2D-Fc оказалось вполне способным уменьшить рост опухоли и продлить выживание реципиентов.

"Эти доклинические результаты свидетельствуют о том, что введение слитого белка NKG2D-Fc, возможно, в сочетании с лечением CD4 + Т-клетками, может принести пользу некоторым пациентам с лимфомами, вызванными EBV", - сказал Раевский. "Однако мы можем с уверенностью сказать, что LMP1 является основным механизмом эпиднадзора иммунной системы после заражения ВЭБ и его ликвидации. Знание, которое, по нашему мнению, откроет двери для дополнительных вариантов лечения".