После многих лет изучения молекулярных основ глиобластомы - наиболее распространенной опухоли головного мозга и одного из самых агрессивных видов рака, группа под руководством доктора Джоан Сеоан, директора по трансляционным исследованиям в Институте онкологии Валь д'Эброна (VIO) и профессора-исследователя ICREA, сегодня опубликовала исследование в Nature Medicine, определяющееUSP15 как важнейший белок при раке, который, благодаря своим молекулярным характеристикам, демонстрирует огромные терапевтические перспективы.

USP15 способствует прогрессированию опухоли, активируя путь TGFβ. Играя очень важную онкогенную роль в глиобластоме, TGFβ является мощным иммунодепрессантом, позволяющим опухоли избежать иммунной системы хозяина. Он также действует как ангиогенный фактор, стимулирующий кровеносные сосуды, способствует инвазии опухоли, активирует раковые стволовые клетки, а в некоторых опухолях вызывает метастазы.

USP15 как "биологический термостат" в основе цепной реакции TGFβ

Команда доктора Сеоане раскрыла фермент USP15 как активатор цепной реакции TGFβ. В опухолях ось USP15-TGFβ дерегулируется из-за амплификации гена USP15, приводящей к аберрантной активации TGFβ.

USP15 действует, контролируя и корректируя активность TGFβ таким же образом, как термостат регулирует температуру. Если активность TGFβ высока, она снижается; а если она низкая, это увеличивает активность TGFβ. Таким образом, USP15 обеспечивает оптимальную активность TGFβ.

Стабильность белка регулируется путем элиминации или агрегации убиквитинов, небольших белков, которые определяют, какие молекулы необходимо устранить. Этот процесс точно регулируется деубиквитинирующими ферментами (DUBs), такими как USP15, которые определяют правильный уровень белка при определенных физиологических условиях. Таким организованным образом USP15 контролирует и адаптирует стабильность рецептора TGFβ и, следовательно, активность пути.

Проблема возникает, когда в некоторых опухолях ген USP15 усиливается из-за генетических мутаций, и фермент вырабатывается в избытке. Термостат выходит из строя и поэтому воспринимает только "холод", что приводит к сверхактивации пути TGFβ. Примечательно, что это явление характерно не только для глиобластом, поскольку ген USP15 также был обнаружен активированным при других типах рака, таких как рак молочной железы или яичников.

Доктор Джоан Сеоан объяснила: "Когда мы ингибировали USP15 в реальной модели глиобластомы человека, активность TGFβ снижалась, и опухоль не развивалась. USP15 регулирует прогрессирование опухоли и имеет решающее значение при раке ".

DUBs (деубиквитинирующие ферменты): новый путь в терапевтических целях

Иногда обнаруживаются потенциально мощные терапевтические мишени, но они недоступны фармакологически из-за их биохимических характеристик. "Ферменты в целом, особенно деубиквитинирующие ферменты (DUBs), такие как USP15, могут быть легко дезактивированы и поэтому являются хорошими терапевтическими мишенями", - прокомментировал Сеоане. "Наши результаты, полученные благодаря финансированию, полученному от Испанской ассоциации борьбы с раком (AECC), демонстрируют новые захватывающие перспективы в улучшении лечения онкологических больных".