Известно, что почти все эти лекарства вызывают метаболические побочные эффекты ожирения и диабета, оставляя пациентов с труднымвыбор между улучшением их психического здоровья и нанесением ущерба их физическому здоровью. В статье, опубликованной 31 января в журналеМолекулярная психиатрия, исследователи из Медицинского исследовательского института Сэнфорда-Бернема (Sanford-Burnham) показывают, как антипсихотические препараты влияют на нормальный метаболизм, активируя белок под названием SMAD3, важную часть пути бета-фактора роста (TGFbeta).

Путь TGFbeta - это клеточный механизм, который регулирует многие биологические процессы, включая рост клеток, воспаление и передачу сигналов инсулина. В этом исследовании все нейролептики, которые вызывают метаболические побочные эффекты, активировали SMAD3, в то время как нейролептики, свободные от этих побочных эффектов, не активировали. Более того, активация SMAD3 нейролептиками была полностью независимой от их неврологических эффектов, что повышает вероятность того, что могут быть разработаны нейролептики, которые сохраняют полезные терапевтические эффекты в мозге, но не имеют негативных метаболических побочных эффектов.

"Теперь мы считаем, что многие нейролептики вызывают ожирение и диабет, потому что они запускают путь TGFbeta. Из всех протестированных нами лекарств только два, которые не активировали этот путь, были теми, которые, как известно, не вызывают метаболических побочных эффектов ", - сказал Фред Левин, доктор медицины, доктор философии, директор Исследовательского центра здоровья детей Сэнфорда в Сэнфорд-Бернхеме и старший автор исследования.

В предыдущем исследовании, направленном на разработку нового понимания диабета, доктор Левин и его команда использовали высокопроизводительные возможности скрининга Sanford-Burnham для поиска в коллекции известных лекарств тех, которые изменяют способность организма вырабатывать инсулин, гормон поджелудочной железы, который помогает регулировать уровень глюкозы. Именно тогда они впервые заметили, что многие нейролептики изменяют активность гена инсулина. В этом текущем исследовании исследователи намеревались соединить точки между нейролептиками и инсулином. При этом эксперименты на лабораторных клеточных линиях показали, что нейролептики, которые, как известно, вызывают метаболические побочные эффекты, также активируют путь TGFbeta - механизм, который контролирует многие клеточные функции, включая выработку инсулина, в то время как препараты без этих побочных эффектов этого не делали.

Задаваясь вопросом, имеют ли их первоначальные лабораторные наблюдения отношение к человеческому опыту, исследователи повторно проанализировали ранее опубликованные образцы экспрессии генов в мозговой ткани пациентов с шизофренией, получавших нейролептики. То, что они обнаружили, подтвердило их более ранние выводы - передача сигналов TGFbeta была активирована только у тех пациентов, которые получали антипсихотическое лечение. В дальнейшем они обнаружили, что степень, в которой каждый антипсихотический препарат активировал путь TGFbeta в мозге человека, очень тесно коррелировала со степенью, в которой те же самые препараты активировали SMAD3 и влияли на промотор инсулина в их экспериментах с клеточной культурой.

Путь TGFbeta также играет важную роль в метаболических заболеваниях у людей, которые не принимают антипсихотические препараты. "Известно, что люди с повышенным уровнем TGFbeta более склонны к диабету. Таким образом, нарушение регуляции TGFbeta-пути - будь то вызванное антипсихотиками или каким-либо другим механизмом - явно очень плохо ", - сказал доктор Левин. "Тот факт, что антипсихотические препараты активируют этот путь, должен вызывать большую озабоченность у фармацевтических компаний. Мы надеемся, что эта новая информация приведет к разработке улучшенных лекарств ".